کشف شبکه‌های ژنتیکی پنهان مرتبط با بیماری‌های روانی

مدت‌هاست دانشمندان می‌دانند که بیماری‌های مغزی نظیر اسکیزوفرنی و اختلال طیف اوتیسم دارای یک مولفه‌ی توارثی هستند اما تعیین دقیق اینکه کدام واریانت‌های ژنی در این بیماری‌ها مشارکت دارند، چالش بزرگی بوده است. برخی از نخستین یافته‌های جامع‌ترین تجزیه‌و‌تحلیل ژنومی مغز انسان که هنوز هم در حال انجام است، دانشمندان را نسبت‌به کشف ریشه‌های این اختلالات امیدوار کرده است.

در میان این یافته‌ها، مولفه‌های پشت‌صحنه‌ی ماده‌ی تاریک ژنوم قرار دارند که به‌نظر می‌رسد در تنظیم بیان ژن مشارکت دارند. پژوهشگران همچنین شبکه‌هایی از ژن‌ها و مولفه‌های پنهان آن‌ها را کشف کرده‌اند که ممکن است در احتمال توسعه‌ی چنین اختلالاتی نقش داشته باشند. مارک گرستین، متخصص بیوفیزیک ملکولی می‌گوید:

ما ادعا نمی‌کنیم که مکانیسم‌های پشت‌صحنه‌ی این بیماری‌ها را کشف کرده‌ایم یا اینکه در مورد طراحی داروها صحبت نمی‌کنیم؛ اما ما ژن‌ها، مسیرها و نیز انواع سلول‌هایی را که با این بیماری‌ها مرتبط هستند، شناسایی کرده‌ایم.

برخلاف اختلالاتی که در اثر بروز جهش در یک ژن ایجاد می‌شوند، نظیر فیبروز سیستیک یا برخی از انواع دیستروفی عضلانی؛ در توسعه‌ی اختلالات روانی نظیر اسکیزوفرنی چندصد ژن نقش دارند که با عوامل محیطی نیز در تعامل هستند. هر کدام از این ژن‌ها دارای نقش اندکی در خطر کلی ابتلا به این بیماری می‌باشند. طی دهه‌ی گذشته دانشمندان واریانت‌های ژنی مختلفی را پیدا کرده‌اند که با این بیماری‌ها مرتبط بوده‌اند اما در بسیاری از موارد، آشکار نیست که چگونه تغییر در توالی این ژن‌ها موجب تغییر در عملکرد آن‌ها می‌شود. مایکل اودونوان متخصص روانپزشکی و ژنتیک از دانشگاه کاردیف می‌گوید:

به‌طور معمول زمانی که ما یک مطالعه‌ی ژنتیکی انجام می‌دهیم، ممکن است مثلا ۵۰ واریانت ژنتیکی مرتبط را که همه به‌صورت یک خوشه‌ در یک منطقه از ژنوم تجمع یافته‌اند، پیدا کنیم و شاید فقط یکی از این واریانت‌ها به‌طور مستقیم در خطر ابتلا به بیماری نقش داشته باشد.

پیچیدگی‌های بیشتری نیز در این رابطه وجود دارد؛ برخی از این واریانت‌های DNA در مناطقی قرار می‌گیرند که پروتئینی را کد نمی‌کنند. تا همین اواخر دانشمندان بر این باور بودند که این مناطق ژنی، مناطق بی‌فایده‌ای هستند. اما در واقع در این مناطق، کدهایی پنهان شده‌اند که کدکننده‌ی عناصری هستند که بیان ژن را تنظیم می‌کنند مانند عوامل رونویسی و میکروRNAها و این عوامل می‌توانند تاثیر قابل‌توجهی روی خطر ابتلا به بیماری در یک فرد داشته باشند.

هزاران نمونه‌ی مغزی برای مطالعه‌ی همبستگی‌های ژنتیکی مرتبط با بیماری‌های روانی مورد تجزیه‌و‌تحلیل قرار گرفته‌اند

هدف کنسرسیوم PsychENCODE که در سال ۲۰۱۵ توسط موسسه‌های ملی سلامت در آمریکا پایه‌گذاری شده، پیوند این ارتباطات ژنتیکی با تغییرات واقعی موجود در عملکرد ژن‌ها از طریق جمع‌آوری نمونه‌های بافت مغزی هزاران جسد و مطالعه‌ی آن‌ها با استفاده از چندین تکنیک توالی‌یابی ژنومی است. گرستین می‌گوید:

ما می‌دانیم که بیماری‌های روانپزشکی معمول دارای توراث‌پذیری بالایی هستند اما هنوز ایده‌ی خوبی درمورد مکانیسم آن موجود نیست. هدف ما استفاده از ژنومیک عملکردی برای کشف چیزی است که اتفاق می‌افتد.

در یکی از این مطالعات، انواعی از داده‌های توالی‌یابی مربوط به نمونه‌های بافت مغز که از ۱۸۶۶ فرد فوت‌شده گرفته شده بود و نیز اطلاعات توالی‌یابی سلول‌های انفرادی مغز، مورد مطالعه و مقایسه قرار گرفت. در مطالعات قبلی تنوع گسترده‌ای در بیان ژن نمونه‌های مربوط به مغزهای مختلف مشاهده شده بود، اما مقایسه‌ی داده‌های توالی‌یابی انواع خاصی از سلول‌های مغز با نمونه‌های مربوط به کل مغز نشان می‌داد که حدود ۹۰ درصد از این واریانس ناشی از نسبت‌های مختلف سلول‌های مغزی در مغز افراد است؛ چیزی که به‌نظر می‌رسد با افزایش سن و نیز در مورد بیماری‌هایی نظیر اوتیسم دچار تغییر می‌شود. گرستین می‌گوید:

علاوه بر این، پژوهشگران از این داده‌ها برای استخراج ارتباط بین ژن‌های خاص و واریانت‌های غیرکد‌کننده‌ی DNA که در مطالعات قبلی ارتباط آن‌ها با بیماری‌های روانی مشخص شده بود، استفاده کردند. این کار محدوده‌ی جستجو را برای واریانت‌هایی که واقعا بر نحوه‌ی عملکرد ژن اثر دارند و به‌نظر می‌رسد که به‌طور مستقیم در توسعه‌ی بیماری‌هایی نظیر اسکیزوفرنی نقش داشته باشند، باریک‌تر می‌کند. گرستین افزود:

برخی از این ژن‌ها و انواع سلول‌ها به‌خوبی شناخته شده‌اند اما موارد جدیدی هم وجود دارند که ما پیدا می‌کنیم و پژوهشگران می‌توانند آن‌ها را دنبال کنند.

پژوهشگران همچنین بررسی کردند که چگونه بیان ژن، تغییرات شیمیایی یا اپی‌ژنتیک ژن‌ها که می‌توانند بیان آن‌ها را دچار تغییر کنند و عوامل تنظیمی در مناطق مختلف مغز، در جریان توسعه‌ی مغز تغییر می‌کنند. برای مطالعه‌ی این موضوع، آن‌ها از نمونه‌های بافت و سلول‌های انفرادی گرفته‌شده از ۶۰ مغز استفاده کردند. نتایج این بخش از پژوهش نشان می‌داد که بزرگ‌ترین تغییر در بیان ژن طی توسعه‌ی جنینی و دوره‌ی نوجوانی انفاق می‌افتد؛ دوره‌هایی که به‌عنوان دوره‌های حیاتی توسعه‌ی مغز شناخته می‌شوند. در جریان این دوره‌ها به‌نظر می‌رسد ژن‌هایی که با خطر ابتلا به بیماری‌های روانی مرتبط هستند، شبکه‌هایی را در مناطق خاصی از مغز تشکیل می‌دهند. نداد سستان دانشمند عصب‌شناس می‌گوید:

این نتایج می‌تواند بینش جدیدی درباره‌ی زمان و مکان مناسب مطالعه‌ی مکانیسم‌ این بیماری‌ها و مدل‌سازی آن‌ها فراهم کند.

در مطالعه‌ای دیگر پژوهشگران نقش احتمالی قطعات بزرگی از توالی‌های DNA به نام CVNها را در بروز بیماری‌های روانی مورد مطالعه قرار داده‌اند. تنوع تعداد کپی (CNV) حالتی است که در آن بخش‌هایی از ژنوم تکرار می‌شود و تعداد این تکرارها در ژنوم افراد مختلف متغیر است. مطالعات قبلی نشان داده‌اند که توالی‌های کمیاب CNV می‌توانند به‌شدت در خطر بروز اسکیزوفرنی نقش داشته باشند؛ هرچند مکانیسم این رابطه هنوز مشخص نشده است. چونوی لی متخصص روانپزشکی و علوم رفتاری که هدایت این مطالعه را بر عهده داشته است، می‌گوید:

در گذشته ما همیشه روی CNVهایی که ژن‌های کد‌کننده‌ی پروتئین را تحت تاثیر قرار می‌دادند، تمرکز داشته‌یم اما نقطه‌ی کوری که وجود دارد این است که CNVها در مناطق حاوی RNAهای بلند غیرکدکننده قرار دارند.

اگرچه چنین ملکول‌هایی پتانسیل کدکنندگی پروتئین را از خود نشان نمی‌دهند، اما برخی از آن‌ها قادر به تنظیم بیان ژن بوده و ممکن است در خطر ابتلا به اسکیزوفرنی مشارکت داشته باشند. لی و همکارانش با تمرکز روی RNAهای غیرکدکننده‌ی بزرگ (lncRNAs)، نمونه‌های بافت مغز ۲۵۹ جسد را مورد تجزیه‌و‌تحلیل قرار دادند. هدف آن‌ها این بود که ببینند آیا بیان هرکدام از آن‌ها با ژن‌های کدکننده‌ی پروتئین مرتبط است یا نه. آن امر موجب هدایت آن‌ها به‌سوی چندین lncRNA شد که حدس زده می‌شد به تنظیم بیان ژن کمک می‌کنند.

یکی از آن‌ها DGCR5 نامیده می‌شود و آزمایشات بیشتر روی سلول‌های عصبی پیش‌ساز نشان داد که این بخش به‌عنوان مرکز فعالیتی برای چندین ژن مرتبط با اسکیزوفرنی عمل می‌کند و احتمالا توضیح‌دهنده‌ی این است که چرا عدم حضور آن با افزایش خطر این بیماری همراه است.

در یک مطالعه‌ی مرتبط دیگر، لی و همکارانش بافت مغز افراد مبتلا به اسکیزوفرنی، اختلال دوقطبی و نیز افراد سالم را مورد تجزیه‌و‌تحلیل قرار دادند. آن‌ها به دنبال میکروRNAهایی بودند که بیان آن‌ها با ژن‌های کد‌کننده‌ی پروتئین ارتباط داشت. این امر آن‌ها را به‌سمت شبکه‌ای از میکروRNAها، عوامل رونویسی و ژن‌هایی که به‌نظر می‌رسید در تعامل با هم روی خطر توسعه‌ی اسکیزوفرنی نقش دارند، هدایت کرد.

با تمرکز روی چنین شبکه‌هایی به‌جای پرداختن به تاثیر انفرادی ژن‌ها، لی امیدار است که درک علل ریشه‌ای بیماری‌های پیچیده‌ای نظیر اسکیزوفرنی بهبود یابد. با این حال او تاکید می‌کند که این پژوهش‌ها آغاز یک سفر طولانی برای درک اینکه چگونه تنوع در چنین مناطقی روی بیان ژن تاثیر می‌گذارند و این عوامل چگونه در خطر ابتلا به بیماری مشارکت می‌کنند، است. اودونوان نیز با این موضوع موافق است. او می‌گوید:

این مطالب علمی منتشرشده مهم هستند اما هنوز آن‌ها پاسخی قطعی به اینکه چگونه تغییرات ژنتیکی در بیماری‌های مغزی نقش دارند، فراهم نمی‌کنند. این‌ها گام‌های مهمی هستند و ما امیدواریم که پژوهش‌های بیشتری در این‌باره انجام شود تا به ما کمک کند که بتوانیم ارتباط بین ژنتیک و بیولوژی این بیماری‌ها را کشف کنیم.