کوشش پژوهشگران حوزه سرطان برای مهار قطعات اسرارآمیزی از DNA

این موضوع که آیا قطعاتی از DNA که موجب تقویت فعالیت ژن‌ها می‌شوند، شکل جدید و ناشناخته‌ای از تنظیم ژن هستند یا نه، هنوز مورد بحث است.

درمان‌های تجربی سرطان با هدف مهار قطعات تقویت‌کننده‌ی DNA به نام افزاینده‌های فوق‌العاده ‌(super-enhancers) که موجب فعال شدن برخی از ژن‌ها می‌شوند، برای نخستین بار در بیمارستان مورد استفاده قرار می‌گیرد. با این حال دانشمندان هنوز هم در مورد نحوه‌ی عملکرد این عناصر و اینکه آیا این‌ها اساسا روش جدیدی از تنظیم ژن هستند یا نه، بحث می‌کنند.

داده‌های اولیه‌ی ارائه‌شده توسط شرکت داروسازی سیروس نشان می‌دهد که جستجو به‌دنبال یافتن یک افزاینده‌ی فوق‌العاده‌ی خاص، می‌تواند بیماران مبتلا به لوکمی حاد میلوییدی را که مصرف دارویی به نام تامیباروتن برای آن‌ها مفید است، شناسایی کند. این نتایج در نشست انجمن آمریکایی هماتولوژی در سندیگو ارائه شد.

در تاریخ ۱۵ نوامبر نیز این شرکت، از داده‌های یک آزمایش مقدماتی دیگر که در آن به بیماران دارای تومورهای توپر (solid tumours)، یک داروی مهارکننده‌ی پروتئین CDK7 داده شده بود، رونمایی کرد. آزمایش‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهند که مهار این پروتئین می‌تواند از فعالیت افزاینده‌ی فوق‌العاده‌ای که با برخی از سرطان‌ها مرتبطند، بکاهد.

این آزمایش‌ها نخستین تلاش‌ها در جهت مورد هدف قرار دادن افزاینده‌های فوق‌العاده به‌منظور درمان بیماری‌های انسانی است. اما این امر هنوز آشکار نیست که آیا این قطعات DNA به‌راستی نسخه‌های قوی‌تری از توالی‌های تنظیم‌کننده‌ی ژنی شناخته‌شده به نام افزاینده‌ها (enhancers) هستند یا نه. لوتار هنیگهازن، ژنتیک‌دان موسسه‌ی ملی بیماری‌های دیابت، گوارش و کلیه در آمریکا معتقد است که شاید اصلا چنین چیزی وجود نداشته باشد.

پژوهشگران مدت‌هاست می‌دانند که افزاینده‌ها در تنظیم اینکه ژن‌ها در چه زمانی و چگونه بیان پیدا کنند، مهم هستند؛ اما در سال ۲۰۱۳، پژوهشگران متوجه شدند که برخی از افزاینده‌ها که افزاینده‌های فوق‌العاده نامیده می‌شدند، در مجاورت ژن‌هایی که در تعیین هویت منحصربه‌فرد یک سلول نقش دارند، تجمع یافته‌اند؛ اینکه آیا یک سلول درنهایت به یک سلول عضلانی یا یک سلول پستانی تبدیل شود.

به‌نظر می‌رسد که افزاینده‌های فوق‌العاده به‌ویژه در سلول‌های بنیادی جنینی مهم باشند. البته آن‌ها گاهی توسط سلول‌های سرطانی ربوده می‌شوند تا با تحریک فعالیت نابجای ژن به رشد غده‌ی سرطانی کمک کنند. افزاینده‌های فوق‌العاده همچنین به‌طور غیرعادی مقدار زیادی از پروتئین‌های مورد نیاز برای فعال کردن ژن‌های تحت کنترل خود را جذب می‌کنند. کریستوفر واکوک که در آزمایشگاهی در نیویورک مشغول انجام مطالعاتی در زمینه‌ی بیان ژن بوده و نیز مشاور شرکت سیروس است، در این مورد می‌گوید:

احتمالا این خوشه‌های متشکل از افزاینده‌ها و پروتئین‌ها به سلول‌ها اجازه می‌دهند که ژن‌های مهم را به‌طور دقیق تنظیم کنند و تضمین کنند که آن‌ها دقیقا در همان زمانی که مورد نیاز باشند و نیز به‌اندازه‌ی مناسب، فعال شوند. این امر نشان‌دهنده‌ی دقت است؛ زمانی که سلول چنین تلاشی برای کنترل یک ژن می‌کند، نشان‌دهنده‌ی این است که محصول آن ژن از نظر بیولوژیکی بسیار مهم است.

هنیگهازن می‌گوید:

با اینکه سلول‌های پستاندارن دارای هزاران افزاینده هستند ولی تعداد افزاینده‌های فوق‌العاده فقط در حدود چند صد مورد است. به‌عنوان یک پیامد، پژوهشگران اکنون از افزاینده‌های فوق‌العاده به‌عنوان شاخصی از ژن‌های مهم استفاده می‌کنند.

آگاهی از نحوه‌ی عملکرد آن‌ها می‌تواند در زمینه‌ی درک اینکه سلول‌ها چگونه هویت خود را به‌دست می‌آورند، مفید باشد. اما پژوهشگران نمی‌دانند که آیا افزاینده‌ها در یک خوشه به‌صورت مستقل عمل می‌کنند یا اینکه آن‌ها با همکاری هم، فرم جدیدی از تنظیم ژن را پدید می‌آورند. ریچارد یانگ زیست‌شناس و یکی از بنیانگذاران شرکت سیروس با اشاره به اینکه این سوال از ابتدا وجود داشته است، می‌گوید:

برخی پژوهشگران در این مورد تردید داشتند که آیا آن‌ها باید از واژه‌ی فوق‌العاده به همراه افزاینده‌ها استفاده کنند یا نه، زیرا این واژه تلویحا اشاره به عملکردهایی دارد که افزاینده‌های معمول فاقد آن هستند. اگر بخواهیم صادق باشیم باید بگوییم که در آن زمان ما نمی‌دانستیم که آیا آن‌ها دارای عملکردهای خاصی هستند یا نه.

از آن زمان، پژوهشگران برخی از افزاینده‌های فوق‌العاده را به‌دقت مورد بررسی قرار دادند و عملکرد هر کدام از افزاینده‌های موجود در خوشه را مورد مطالعه قرار دادند، اما نتایج نامشخص بود. دنس هیش زیست‌شناس ملکولی در موسسه ماکس پلانک در برلین می‌گوید:

برخی از افزاینده‌ها نشانه‌هایی از همکاری با یکدیگر را نشان می‌دهند در حالی‌ که برخی دیگر به‌نظر می‌رسید که به‌طور مستقل کار می‌کنند.

هیش به این مطالب اشاره می‌کند که این اختلاف ممکن است تا حدی ناشی از الگوریتم‌هایی باشد که برای شناسایی افزاینده‌ها در داده‌های ژنومی مورد استفاده قرار گرفته‌اند: این الگوریتم‌ها ممکن است برخی توالی‌ها را به اشتباه به‌عنوان افزاینده‌های فوق‌العاده در نظر بگیرند (در حالی‌ که آن‌ها واقعا این‌طور نیستند). او اضافه می‌کند:

و آزمایشگاه‌های مختلف از روش‌های متفاوتی برای بررسی فعالیت‌های افزاینده‌های فوق‌العاده استفاده می‌کنند که این امر هم می‌تواند علت دیگری از این تعارضات باشد.

داگلاس هیگز هماتولوژیستی در دانشگاه آکسفورد می‌گوید:

شاید برای حل این بحث باید منتظر انجام مطالعات بیشتری روی افزاینده‌های فوق‌العاده بمانیم. تاکنون فقط تعداد معدودی از این قطعات DNA به‌طور دقیقی مورد تجزیه‌و‌تحلیل قرار گرفته‌اند. در حال حاضر این دشوار است که با اطمینان بگوییم آیا آن‌ها نوع جدیدی از عناصر اساسی تنظیم ژن هستند یا نه.

نانسی سیمونیان مدیر اجرایی شرکت سیروس می‌گوید:

برای این شرکت، این بحث اساسا دانشگاهی است. از دیدگاه ما این موضوع واقعا مهم نیست. ما فقط می‌گوییم که این‌ها شاخص‌هایی هستند که ما می‌دانیم با ژن‌هایی که در کنترل سلول واقعا مهم هستند، مرتبطند.

شاید طی چند سال آینده، پاسخ پیدا شود. هنیگهازن می‌گوید:

مطالعات مرتبط با افزاینده‌ها در اوایل دهه‌ی ۲۰۰۰ در حال کنارگذاشته‌شدن بودند ولی پیشرفت‌های تکنولوژیکی جان تازه‌ای به آن‌ها بخشید. توانایی استفاده از ابزارهای ویرایش ژنی نسبتا ساده مانند CRISPR–Cas9 به‌منظور تغییر توالی‌های افزاینده‌ها موجب آسان‌ترشدن مطالعه عملکرد آن‌ها شده است. آزمایشی که قبلا دو سال زمان می‌برد، اکنون می‌تواند طی چند ماه و با صرف هزینه‌ی کمتری انجام شود. این سوالات همیشه وجود داشتند ولی برای یافتن پاسخ آن‌ها نیاز به تکنولوژی بود. اکنون تمام این پاسخ‌ها در حال ظهور هستند.